刘晓晴教授

 解放军总医院第五医学中心

进入21世纪后，随着分子靶向治疗的发展，对肺癌的分子分型逐步清晰，现行的NCCN指南中已经详细的规定了在病理分型的基础上，根据患者基因突变类型或免疫标志物选择相应的精准治疗手段。实际上，早在1997年，研究者就已经发现了EGFR突变的潜在作用，直至2009年IPASS研究证实了一代EGFR TKI吉非替尼的疗效，才真正开创了肺癌靶向精准治疗时代，此后EGFR TKI蓬勃发展。

相较于欧美人群，EGFR突变是中国肺癌最常见的驱动基因，几乎占到一半，所以EGFR TKI的探索与应用至关重要。在精准治疗时代以前，对于未筛选的肺癌患者，一代EGFR TKI获益有限，PFS仅3个月左右；随着EGFR突变人群筛选的应用，精准治疗时代真正开启，一代EGFR TKI对此类人群的PFS获益提高到接近1年。

由于T790M突变造成一代EGFR TKI耐药，所以二代EGFR TKI引入了丙烯酰胺键，通过共价键与EGFR不可逆结合，相应的对T790M的抑制作用增强，但选择性较差，因此限制了其应用。LUX-Lung7研究显示，对于EGFR阳性患者，阿法替尼较吉非替尼延长了患者的mPFS（11.0个月vs 10.9个月）、mTTF（13.7个月 vs 11.5个月），但延长的绝对值有限，且OS无显著差异。ARCHER 1050研究则对另一个二代EGFR TKI达克替尼进行了探索，相较于吉非替尼，达克替尼的mPFS（14.7个月 vs 9.2个月）、OS（34.1个月 vs 27.0个月）有显著改善，然而该研究方案规定了固定次序的检验策略，OS前序终点ORR无统计学差异，所以不能认为OS具备正式的统计学意义。在二代EGFR TKI疗效改善并不明显的同时，其不良反应有明显的增加，因不良反应导致的减量更是近乎一半，并且未能有效解决耐药问题，T790M突变耐药的占比依然很高。

为了更好的克服耐药，三代EGFR TKI在保留不可逆结合特性的同时，将喹唑啉母环更换为嘧啶母环，增加对T790M抑制作用的同时增强了选择性。AURA3研究对一线EGFR治疗后耐药患者分别使用了奥希替尼和化疗，结果显示，奥希替尼较化疗可显著延长患者PFS（10.1个月vs 4.4个月）。针对亚裔人群使用奥希替尼二线治疗的AURA17研究PFS也达9.7个月，显示三代EGFR TKI能够更好地解决耐药问题。

此外，FLAURA研究进一步实现了三代EGFR TKI从二线到一线的跨越。对于EGFR阳性NSCLC患者，奥希替尼较一代EGFR TKI能够显著延长PFS（18.9个月 vs 10.2个月）和OS（38.6个月vs 31.8个月），对脑转移患者也有更好的疗效，并且具有更好安全性。因此，NCCN指南、CSCO指南均将三代EGFR TKI作为EGFR突变的NSCLC一线优选用药推荐。

随着精准治疗的不断发展，针对不同类型的EGFR突变模式患者将有不同的EGFR TKI联合用药方案进行更精细化的管理。临床中不仅仅对高频突变实现了精准治疗，对于不断发现的低频突变，相应的靶向药物也在不断问世，全基因检测将为患者争取更多的治疗机会。未来的治疗将更加精益求精，最大化的延长患者总生存。

王孟昭教授：请史教授谈谈甲磺酸伏美替尼的Ⅱb期临床研究有何亮点？

史美褀教授：该研究是中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头的多中心、单臂、开放的临床研究，主要是针对晚期NSCLC EGFR阳性伴有T790M突变患者，以观察第三代的EGFR TKI甲磺酸伏美替尼的疗效和安全性，并得以在今年ASCO年会中公布。

研究共有46家单位参与，入组了220例患者，其中有87例伴有明确的脑转移病灶，所有患者口服甲磺酸伏美替尼80mg/d直至疾病进展或不能耐受，结果显示ORR达到74.1%，DCR 93.6%，mPFS 9.6个月。总体疗效基本与奥希替尼相当，因此可以看到国产药物研发水平逐渐与国际新药齐头并进。甲磺酸伏美替尼在脑转移人群中的疗效也非常优异。截至2019年11月CNS ORR达65.5%，CNS DCR率为100%，更新后的中位CNS PFS为11.6个月，说明该药及其代谢产物能够很好的透过血脑屏障，产生较好的中枢神经系统的活性。

本研究也证实了甲磺酸伏美替尼良好的安全性。各项与药物相关的三级及以上的不良反应均＜1.5%，而所有级别的腹泻发生率仅为8.6%，皮疹发生率仅为8.2%，这与EGFR TKI类药物的历史数据相比较是非常低的，且大多数的不良反应都是1~2级，安全可控。

刘安文教授：既往我们国家EGFR阳性的NSCLC患者一线耐药后使用的都是跨国药企生产的EGFR TKI，存在着种种不便，比如药价过高、甚至不可及。近年随着我国对新药创制的大力支持，整体创新能力和研发能力都得到了巨大提升，分子靶向药物、免疫药物等都在不断发展。甲磺酸伏美替尼正是在这样的大环境下，由上海艾力斯医药科技股份有限公司自主研发了全新的、完全拥有自主知识产权的三代EGFR TKI，具有双活性、高选择、强缩瘤、安全佳的特点，对EGFR敏感突变、耐药突变都有很好的治疗效果。Ⅰ期和Ⅱa期的数据已经发表在JTO杂志上，Ⅱb期的研究结果也在今年ASCO年会得以公布，展示出它良好的疗效和安全性。不久的将来，甲磺酸伏美替尼的上市将会为中国肺癌患者提供新的治疗选择，患者也能通过相对低廉的价格，享受到与国际先进水平媲美，甚至更优的三代EGFR TKI的治疗。